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闡明白血病起源細胞在疾病發生過程中的進化潛能

時間:2017-5-15閱讀:138
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利用胚胎顯微注射技術建立了Dnmt3a R878H(與人類DNMT3A R882H相對應)條件性敲入小鼠模型,進一步研究了在內源性啟動子/增強子的調控下,DNMT3A突變如何導致白血病的發生。結果發現,Dnmt3a突變這一遺傳學改變即可引起小鼠造血干/祖細胞系異常增殖并誘發AML,而白血病起源細胞主要是LSK(Lin-Sca1+cKit+)的造血干/祖細胞群體。通過白血病細胞的轉錄組和DNA甲基化譜的研究,以及白血病干/祖細胞的單細胞RNA測序分析,揭示了Dnmt3a R878H突變可引起基因表達和表觀遺傳調控模式的顯著變化,導致造血細胞分化阻滯和增殖過度。研究還發現,Dnmt3a突變可通過DNA低甲基化修飾而使mTOR活化增加,進而上調細胞周期關鍵蛋白CDK1的表達,促進造血細胞增殖。過表達的CDK1則可磷酸化組蛋白甲基化修飾酶EZH2,引起異常的組蛋白H3K27*基化譜。根據這些結果,研究人員使用了mTOR的特異性抑制劑“雷帕霉素”,發現該抑制劑可顯著抑制白血病細胞增殖。此外還顯著減輕小鼠的白血病癥狀并延長生存期,提示異常活化的mTOR可作為潛在的藥物作用靶點。因此聯合應用mTOR抑制劑,有望顯著改善DNMT3A突變相關AML患者的治療效果。

近些年來,單細胞系分析技術已成為科學研究領域強有力的工具。技術的革新使我們得以追蹤、捕獲單個細胞,從而在單細胞層面開展基因組、轉錄組以及蛋白質水平的研究。為了深入解讀白血病起源細胞的生物學特征,文中利用單細胞RNA測序技術對比了Dnmt3aR878H/WT突變小鼠和Dnmt3aWT/WT對照小鼠的LSK造血干/祖細胞的基因表達譜。利用Fluidigm C1單細胞自動制備系統制備小鼠LSK造血干/祖細胞的單細胞cDNA文庫,然后利用Illumina MiSeq平臺完成測序。比較分析測序結果發現Dnmt3aR878H/WT突變小鼠中細胞周期調控與轉變相關基因的表達水平比Dnmt3aWT/WT對照小鼠具有更高的異質性。此外,研究還發現Meis1, Hlf, Mpl, Hoxa7, Hoxa10和Gata3等與白血病形成相關的基因,在Dnmt3aR878H/WT突變小鼠的LSK造血干/祖細胞中出現上調;以及與細胞周期、mTOR和AML信號通路相關的基因簇的過表達。同時,對單細胞轉錄本數據的PCA分析結果表明Dnmt3aR878H/WT突變小鼠的LSK造血干/祖細胞和Dnmt3aWT/WT對照鼠的LSK造血干/祖細胞是不同的群體,進一步說明患病小鼠大部分的LSK細胞具有*的轉錄本特征。這些發現有助于闡明白血病起源細胞系在疾病發生過程中的進化潛能,并且極大地擴展了我們對急性髓系白血病發病機制的認知。

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